С началом второй реконструкции Московского автозавода им. И. В. Сталина на смену машинам АМО-2 и АМО-3, в основу конструкции которых был положен американский грузовик «Отокар-5А», пришел грузовик ЗИС-5, являющийся их дальнейшим развитием. Грузоподъемность автомобиля выросла с 2,5 до 3 т.
Наряду с полуторкой ГАЗ-АА трехтонка ЗИС-5 была массовым народнохозяйственным и армейским автомобилем 30-х годов. Ежегодно этих машин сходило с конвейера десятки тысяч. Первые ЗИС-5 появились летом 1933 года, Серийное производство машин началось 1 октября этого же года и прекратилось 15 декабря 1941 года в связи с эвакуацией Московского автозавода на восток. Машины ЗИС-5, как и полуторки, отличались неприхотливостью к топливу и обслуживанию. Они легко запускались в мороз.
ЗИС-5 служил базой для автомобиля-понтоновоза, прожекторной установки, самоходной зенитки и т. д.
Грузовые автомобили ЗИС-5 широко применялись в Красной Армии в 30-е гг. и в период Великой Отечественной войны.
По сравнению с предшественниками объем шестицилиндрового двигателя у ЗИС-5 был увеличен с 4882 до 5555 см³ путем расточки цилиндров на 6,35 мм. Степень сжатия была повышена с 4,55 до 4,7. В результате мощность возросла с 66 до 73 л. с. Были изменены передаточные числа в коробке передач. Вместо двух карданных валов (один из них — промежуточный с мягким карданом) ввели один вал с жестким карданом. У АМО-3 привод тормозов задних колес был механический, передних — гидравлический, ЗИС-5 получил механический привод на все колеса. Подвеска осталась прежней — зависимая, на продольных полуэллиптических рессорах.
На базе автомобиля ЗИС-5 были созданы трехосный (6X4) грузовик ЗИС-6, полугусеничные ЗИС-22, ЗИС-42 и другие машины.
По данным на 20 июня 1941 г. в Красной Армии находилось 104 200 автомобилей ЗИС-5.
