В начале 30-х гг. велись работы над трехосным автомобилем на базе 2,5-тонного грузовика АМО-3 (4X2). Были созданы два варианта автомобиля — с главными передачами червячного и шестеренчатого типа. После перехода Московского автозавода в конце 1933 г. на производство грузовика ЗИС-5 конструкция опытной трехоски АМО-З-НАТИ была переработана применительно к новой базе. Двигатель был, по сути, тот же, что и на базовой модели. Однако радиатор имел увеличенный заправочный объем - 32 л вместо 23 л; мощность генератора была повышена. В трансмиссии применился двухступенчатый демультипликатор. Задние мосты были проходные, с червячным приводом, подвеска их — типа WD. Рама усилена. Привод тормозов был механический, с вакуумным усилителем. Имелся компрессор для накачки шин.
Первый образец ЗИС-6 был выпущен 1 октября 1933 года, а с 1934 года Московский автозавод начал его серийное производство. В предвоенный период эти машины составляли значительную часть всех изготовляемых заводом автомобилей.
В 1933 г. была выпущена опытная партия машин ЗИС-б (20 шт.), а с 1934 г. развернулось их производство и продолжалось до октября 1941 г., когда завод был эвакуирован из Москвы. Всего было изготовлено 21 239 автомобилей ЗИС-6.
На базе ЗИС-6 выпускались реактивные установки («катюши») БМ-13 и БМ-8-36, передвижные радио- и электростанции, походные мастерские, автокраны, топливозаправщики и другие специальные машины. На укороченном шасси ЗИС-6 был создан тяжелый бронеавтомобиль БА-11.
